Trong những năm làm việc đó đây khắp lục tỉnh miền Tây, Mai Thọ Truyền để tâm nghiên cứu tìm hiểu về Phật giáo, Nho giáo, và các tư tưởng tôn giáo triết lý khác. Đến đâu ông cũng tham vấn các vị danh nho nổi tiếng để thử tài học vấn và biện bác, nhưng chưa vị nào giúp ông thỏa nguyện. Đến khi làm việc ở Sa Đéc, ông đến tham vấn Hòa Thượng Thích Hành Trụ, là giảng sư tại chùa Long An, chính nơi đây ông thực sự qui ngưỡng cảm phục trước đức độ và trí tuệ của vị danh Tăng nên cầu làm đệ tử của Ngài. Hòa thượng Thích Hành Trụ đặt pháp danh cho ông là Chánh Trí. Từ đây, ông bắt đầu dốc lòng đem khả năng và trình độ học thức của mình ra hộ trì chánh pháp.

Đối với phong trào chấn hưng Phật giáo, ông là một kiện tướng trong hàng cư sĩ đã đóng góp công sức rất lớn. Là một Phật tử thuần thành, ông ăn chay trường từ ngày thọ Tam quy ngũ giới, làm Phật sự không biết mệt mỏi. Năm 1950, ông vận động thành lập Hội Phật Học Nam Việt. Ban đầu hội đặt trụ sở tại chùa Khánh Hưng, sau dời qua chùa Phước Hòa. Ông vận động và đứng ra xây dựng ngôi chùa lịch sử Xá Lợi, tiêu biểu cho nét văn hóa mới của Đông Tây hòa quyện, làm trụ sở của Hội Phật Học Nam Việt. Năm 1958 hội chuyển về chùa Xá Lợi. Ông làm Tổng thư ký của hội khi mới thành lập và Hội trưởng từ 1955 cho đến ngày ông mất. Hội đã mở các lớp Phật học phổ thông lúc bấy giờ do chư Thượng tọa Thiện Hòa, Trí Hữu, Thiện Hoa, Quảng Minh diễn giảng. Ông cũng tham gia soạn và giảng một số tiết mục cho học viên. Hàng tuần, tại chùa Xá Lợi, ông còn tổ chức các thời thuyết pháp cho đại chúng do ông mời các vị cao Tăng Đại đức trong nước hay nước ngoài đăng đàn. Có khi chính ông là giảng sư.

Bên cạnh đó, Hội Phật Học Nam Việt còn xuất bản tạp chí Từ Quang do ông làm chủ nhiệm kiêm chủ bút. Tạp chí này suốt gần 24 năm liên tục (1951 - 1975) đã đóng góp không nhỏ cho công việc phổ biến Phật học ở Sài Gòn và các tỉnh. Tạp chí đã được chư Tăng bên Giáo hội Tăng Già Nam Việt sốt sắng góp phần về phương diện biên tập. Chính ông là người viết thường xuyên trên Từ Quang. Với lối hành văn nhẹ nhàng, bóng bẩy và sâu sắc, với trình độ thâm hiểu nghĩa lý sâu xa của kinh điển, những bài ông viết đã được độc giả hoan nghênh, đã tạo cơ duyên cho nhiều người đến với đạo Phật. Ông cùng Hội Phật Học Nam Việt đã thành lập trên 40 Tỉnh hội và Chi hội Phật học khắp miền Nam.

Trong giai đoạn đấu tranh năm 1963 được coi là pháp nạn, ông giữ nhiệm vụ Tổng thư ký Ủy ban Liên Phái Bảo vệ Phật giáo đòi hỏi chính quyền Ngô Đình Diệm thực thi bình đẳng tôn giáo. Ông và Hội Phật Học Nam Việt đồng ý để Ủy ban đặt trụ sở trung ương tại chùa Xá Lợi. Khi chính quyền cho quân đội và cảnh sát đánh phá, phong tỏa chùa, bắt bớ cầm tù Tăng Ni Phật tử, ông cũng chịu chung số phận. Chùa Xá Lợi trở thành địa điểm lịch sử trong cuộc đấu tranh kiên cường đẫm máu của Phật giáo đồ chống chế độ độc tài kỳ thị tôn giáo. Năm 1964, ông tham gia Ủy ban soạn thảo Hiến Chương Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống Nhất và được bầu làm Phó Viện trưởng Viện Hóa Đạo. Nhưng vì bất đồng ý kiến về mặt tổ chức, chỉ một tháng sau ông từ nhiệm, quay về hoạt động cho Hội Phật Học Nam Việt trong cương vị Hội trưởng.

Khi Viện Đại Học Vạn Hạnh được thành lập, tạm đặt tại chùa Xá Lợi trong khi chờ xây xong cơ sở, ông nhận làm giáo viên cho Viện trước tiên, và sau đó ông còn giữ chức Phụ tá Viện trưởng đặc trách hành chánh và tài chánh, kiêm Tổng thư ký niên khóa 1967 - 1968.